การรักษามะเร็งด้วยเทคนิคการจับนิวตรอน

เป็นวิธีการรักษามะเร็งแบบจำกัดพื้นที่ ใช้สำหรับการรักษาเนื้องอกหรือเนื้อร้าย เช่น มะเร็งสมอง มะเร็งที่ศีรษะและลำคอ โดยประกอบด้วย 2 ขั้นตอน ได้แก่ ขั้นแรก ผู้ป่วยจะได้รับการฉีดตัวยาซึ่งไม่ใช่ไอโซโทปรังสีไปที่เนื้องอก โดยเป็นสารที่มีครอสเซคชั่น (cross section ?) หรือสัมประสิทธิ์ในการจับนิวตรอนพลังงานต่ำ (low energy neutron) ได้ดี ซึ่งโดยปกติจะเป็นธาตุที่จับนิวตรอนได้ดีกว่าธาตุที่เป็นองค์ประกอบของเนื้อเยื่อของร่างกาย เช่น ไฮโดรเจน ออกซิเจนและไนโตรเจน ขั้นต่อมา ผู้ป่วยจะได้รับการฉายรังสีด้วยอิพิเทอร์มัลนิวตรอน (epithermal neutrons) ซึ่งมีพลังงานสูงกว่านิวตรอนพลังงานต่ำเล็กน้อย เมื่อเคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อ พลังงานจะลดลงเป็นนิวตรอนพลังงานต่ำ และถูกจับหรือถูกดูดกลืนโดยสารที่ฉีดเข้าไปที่เนื้องอก ซึ่งจะเกิดปฏิกิริยานิวเคลียร์ที่ให้อนุภาคมีประจุพลังงานสูงออกมาทำลายเนื้อเยื่อที่อยู่ใกล้กับบริเวณที่เกิดปฏิกิริยา ดังรูปที่ 1

ปัจจุบัน การรักษามะเร็งด้วยเทคนิคการจับนิวตรอนในทางคลินิก มีเพียงการรักษาด้วยไอโซโทปเสถียรของโบรอน-10 เรียกว่า การรักษาด้วยเทคนิคโบรอนจับนิวตรอน (boron neutron capture therapy, BNCT) ส่วนการใช้ไอโซโทปของธาตุอื่น เช่น แกโดลิเนียม (gadolinium) ยังไม่มีการใช้ในทางคลินิก ปัจจุบัน BNCT ถูกใช้เป็นการรักษาทางเลือกของการใช้รังสีรักษา สำหรับมะเร็งสมอง (gliomas) และกำลังพัฒนาออกไปสู่การรักษามะเร็งศีรษะและลำคอ

หลังจากการค้นพบนิวตรอน ในปี 1932 โดย เซอร์ เจมส์ แชดวิก (Sir James Chadwick) ต่อมา ในปี 1935 เทย์เลอร์ (H. J. Taylor) ได้แสดงให้เห็นว่านิวเคลียสของ โบรอน-10 สามารถจับเทอร์มัลนิวตรอน (นิวตรอนพลังงานต่ำ) การจับนิวตรอนนั้นทำให้เกิดการแตกออกหรือเกิดฟิชชัน (fission) ของนิวเคลียสโบรอน-11 (boron-11) โดยให้ฮีเลียม (อนุภาคแอลฟา) กับไอออนของลิเทียม-7 (lithium-7) ออกมา ในปี 1936 จี แอล โลเชอร์ (G.L. Locher) นักวิทยาศาสตร์ที่สถาบันแฟรงคลิน (Franklin Institute) ในเพนซิลวาเนีย (Pennsylvania) ได้เสนอว่า ปฏิกิริยาการจับนิวตรอนนี้ สามารถนำไปใช้รักษามะเร็งได้ ในปี 1951 W. H. Sweet ได้เสนอเทคนิคนี้ในการรักษามะเร็งสมองเป็นครั้งแรก และในปี 1954 มีการใช้เทคนิคการจับนิวตรอนของโบรอนในการรักษามะเร็งแบบ glioblastoma multiforme โดยใช้สารประกอบโบรอนในรูปบอแรกซ์ (borax) ซึ่งเป็นความร่วมมือระหว่าง Brookhaven National Laboratory กับ Massachusetts General Hospital

1. สารประกอบโบรอน (b) เป็นสารประกอบโบรอนที่เซลล์มะเร็งดูดกลืนไว้
2. ลำนิวตรอน (n) ส่องไปยังตำแหน่งเซลล์มะเร็ง
3. โบรอนดูดกลืนนิวตรอน
4. โบรอนแตกออกและให้รังสีออกมาฆ่าเซลล์มะเร็ง

การรักษาด้วยเทคนิคโบรอนจับนิวตรอน (BNCT) ใช้หลักการที่นิวเคลียสของธาตุจับนิวตรอนแล้วเกิดปฏิกิริยาฟิชชัน ตัวอย่างเช่น เมื่อนิวเคลียสของโบรอน-10 ซึ่งเป็นไอโซโทปเสถียรที่มีอยู่ประมาณ 20% ของโบรอนในธรรมชาติ เมื่อได้รับนิวตรอนจะทำให้แตกออกเป็นอนุภาคแอลฟา (⁴He) กับไอออนของลิเทียม (⁷Li) ที่มีพลังงานสูง ดังปฏิกิริยานิวเคลียร์

¹⁰ B + nth  [¹¹B]  a + ⁷Li + 2.31 MeV

มีการสังเคราะห์สารประกอบที่ใช้ในการนำส่งโบรอนหลายชนิด แต่มีเพียง 2 ชนิด ที่นำไปทดลองใช้ทางคลินิก ตัวแรกได้แก่ polyhedral borane anion, sodium borocaptate หรือ BSH (Na₂B₁₂H₁₁SH) ซึ่งมีการใช้ในญี่ปุ่น ตัวที่ 2 ได้แก่ dihydroxyboryl ซึ่งเป็นอนุพันธ์ของ phenylalanine ซึ่งมักเรียกว่า boronophenylalanine หรือ BPA ซึ่งมีการใช้ทางคลินิกในสหรัฐอเมริกา ยุโรป ญี่ปุ่น อาร์เจนตินา และไต้หวัน หลังจาก BPA หรือ BSH ถูกฉีดเข้าไปทางหลอดเลือดของผู้ป่วยแล้วจะฉายรังสีนิวตรอนตรงตำแหน่งที่มีเนื้องอก ซึ่งมีการปรับระบบของเครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์สำหรับใช้กับเทคนิคนี้เป็นการเฉพาะ โดยก่อนปี 1994 ใช้การรักษาด้วยนิวตรอนพลังงานต่ำ (ต่ำกว่า 0.5 eV) ตัวอย่างเช่น การใช้ลำเทอร์มัลนิวตรอนในประเทศญี่ปุ่น แต่เนื่องจากขีดจำกัดด้านความลึกในการเคลื่อนที่เข้าไปในเนื้อเยื่อของเทอร์มัลนิวตรอน หลังจากนั้นจึงใช้ลำอิพิเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานสูงขึ้น (0.5 eV – 10 keV) ซึ่งจะเคลื่อนที่เข้าไปในเนื้อเยื่อได้ลึกมากขึ้น โดยมีการทดลองทางคลินิกในประเทศสหรัฐอเมริกา ยุโรป และญี่ปุ่น

โดยทฤษฎี BNCT เป็นเทคนิคทางรังสีรักษาที่สามารถเลือกเป้าหมายที่เป็นเนื้องอกได้ โดยไม่ทำให้เกิดอันตรายจากรังสีต่อเซลล์หรือเนื้อเยื่อปกติที่อยู่ข้างเคียง การรักษาสามารถให้ปริมาณรังสี 60 – 70 เกรย์ ไปยังเซลล์เนื้องอกจำนวน 1 – 2 ครั้ง เทียบกับการใช้รังสีรักษาปกติ ที่ฉายรังสีแกมมาจากภายนอกที่ต้องฉายรังสี 6 – 7 สัปดาห์ แต่ประสิทธิภาพของเทคนิค BNCT ขึ้นกับการกระจายของโบรอน-10 ในเนื้องอก ซึ่งปัจจุบันยังคงเป็นอุปสรรคที่จำกัดผลสำเร็จของเทคนิคนี้

ปริมาณรังสีที่เนื้องอกและเนื้อเยื่อปกติได้รับระหว่างการรักษาด้วย BNCT ประกอบด้วยรังสี 3 ชนิด หลักๆ ซึ่งมีการถ่ายเทพลังงานเชิงเส้น (linear energy transfer, LET) หรืออัตราการสูญเสียพลังงานตามระยะทางที่แตกต่างกัน ได้แก่

1. รังสีแกมมา ที่มีการถ่ายเทพลังงานต่ำ เป็นรังสีที่เกิดจากการจับเทอร์มัลนิวตรอนของอะตอมธาตุไฮโดรเจนในเนื้อเยื่อ [¹H(n,g)²H]
2. รังสีโปรตอน ที่มีการถ่ายเทพลังงานสูง เป็นรังสีที่เกิดจากการจับนิวตรอนของอะตอมธาตุไนโตรเจน [¹⁴N(n,p)¹⁴C]
3. อนุภาคมีประจุพลังงานสูง ได้แก่ อนุภาคแอลฟา (⁴He) และไอออนของลิเทียม (⁷Li) ที่มีการถ่ายเทพลังงานสูง เกิดจากการจับเทอร์มัลนิวตรอนของโบรอนแล้วเกิดปฏิกิริยาฟิชชันทำให้แตกออก ¹⁰B [¹⁰B(n,a)⁷Li]

เนื่องจากทั้งเนื้องอกและเซลล์ปกติโดยรอบที่อยู่บริเวณหน้าลำรังสี มีโอกาสได้รับรังสีเช่นเดียวกัน เช่น ลำรังสีอิพิเทอร์มัลนิวตรอนที่เคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อ จะประกอบด้วยรังสีที่มีสัมประสิทธิ์การถ่ายเทพลังงานสูงและต่ำ แต่ในเนื้องอกที่มีปริมาณโบรอน-10 ความเข้มข้นสูงกว่า จะได้รับอนุภาคพลังงานสูงจากปฏิกิริยานิวเคลียร์มากกว่าเซลล์ปกติ ซึ่งเป็นหลักการพื้นฐานของการรักษาด้วยเทคนิค BNCT ซึ่งปริมาณรังสีรวม (Gy) ที่เนื้อเยื่อได้รับ แสดงได้ในหน่วยของ photon-equivalent units โดยเป็นผลรวมของรังสีแต่ละชนิด คูณด้วยน้ำหนักของปัจจัย (weighting factors ,Gyw) ซึ่งมีค่าขึ้นกับผลของรังสี (radiobiological effectiveness) นั้นๆ

ปริมาณรังสีทางคลินิก (Clinical dosimetry)

น้ำหนักของปัจจัยทางชีววิทยาของรังสี (biological weighting factors) จะนำมาใช้ในการคำนวณปริมาณรังสีที่ผู้ป่วยมะเร็งสมองได้รับ จากการใช้โบรอนใน boronophenylalanine (BPA) ร่วมกับการฉายลำรังสีอิพิเทอร์มัลนิวตรอน ปริมาณรังสีของเนื้อเยื่อภายในกระโหลกศีรษะที่เกิดจากปฏิกิริยา ¹⁰B(n,a)⁷Li คำนวณจากจากการวัดความเข้มข้นของปริมาณโบรอนในเลือดขณะได้รับรังสี ระหว่างที่ทำการรักษาด้วยเทคนิค BNCT สมมุติให้สัดส่วนของความเข้มข้นของโบรอนในเลือดต่อในสมองเป็น 1.5:1 และ BPA มีค่า compound biological effectiveness (CBE) factor ที่ผิวหนังเป็น 2.5 ค่าตัวคูณของผลของรังสีทางชีววิทยา (relative biological effectiveness : RBE factor) ของเนื้อเยื่อทุกชนิดต่อรังสีที่มีการถ่ายเทพลังงานสูง เช่น อนุภาคแอลฟา ใช้ค่า 3.2 ซึ่ง RBE factor เป็นค่าที่ใช้เปรียบเทียบผลทางชีววิทยาต่อรังสีแต่ละชนิด รังสีที่มีการถ่ายเทพลังงานสูง นับรวมถึงโปรตอน ที่เกิดจากปฏิกิริยาจับนิวตรอนของไนโตรเจน และโปรตอนที่เกิดจากการชนของนิวตรอนเร็วกับไฮโดรเจน

สิ่งที่ต้องให้ความสำคัญอย่างยิ่งคือ การกระจายของโบรอนโดยสารที่ใช้นำส่งเข้าไปในร่างกายผู้ป่วย ต้องใกล้เคียงกับรูปแบบที่ได้จากสัตว์ทดลอง ซึ่งจะนำค่ามาใช้ในการประเมินปริมาณรังสีที่ใช้ในทางคลินิก ในหน่วย เกรย์ (Gray” Gy)

การพัฒนาสารประกอบที่ใช้ในการนำส่งโบรอนสำหนับงาน BNCT เริ่มขึ้นเมื่อ 50 ปี ที่แล้ว ซึ่งเป็นงานยากและยังคงมีการพัฒนามาอย่างต่อเนื่อง มีการใช้เภสัชภัณฑ์ของสารประกอบโบรอนโดยใช้ ไอโซโทปของ โบรอน-10 ที่เตรียมขึ้นสำหรับงาน BNCT หลายชนิด สิ่งสำคัญที่สุด ได้แก่

1. 1. ความสำเร็จในการทำให้ผลของการนำส่งสารประกอบโบรอนได้ 1 มีความเป็นพิษต่ำ เนื้อเยื่อปกติได้รับโบรอนปริมาณต่ำ เนื้องอกได้รับโบรอนปริมาณสูง สัดส่วนของปริมาณโบรอนในเนื้องอกต่อเนื้อปกติของสมอง (tumor to brain,0 T:Br) และปริมาณโบรอนในเนื้องอกต่อในเลือด (tumor to blood,T:Bl) มีค่าสูง (> 3–4:1)
2. ความเข้มข้นของปริมาณโบรอนในเนื้องอก มีค่า ~20 ?g ¹⁰B/g tumor
3. สารประกอบโบรอนสามารถอยู่ในเนื้องอกได้ในขณะทำการรักษาด้วย BNCT และถูกขับออกจากกระแสเลือดและเนื้อเยื่อปกติได้อย่างรวดเร็ว ซึ่งในปัจจุบัน ยังไม่มีสารนำส่งโบรอนตัวใดที่มีคุณสมบัติได้ครบถ้วน ซึ่งการพัฒนาเทคนิคในการสังเคราะห์ทางเคมี จำเป็นต้องมีเพิ่มพูนข้อมูลความรู้ทางชีววิทยาและทางชีวเคมี เพื่อให้ผลิตสารนำส่งโบรอนที่มีประสิทธิภาพ โดยมีรายชื่อสารนำส่งโบรอนชนิดใหม่ที่มีการนำออกใช้ ดังตารางที่ 1

วัตถุประสงค์หลักอย่างหนึ่งในการพัฒนาสารประกอบโบรอน คือ การนำส่งโบรอนไปยังเป้าหมายที่เลือกไว้ โดยให้มีความเข้มข้นของโบรอนเพียงพอที่จะทำให้ได้ปริมาณรังสีสำหรับการรักษา และเกิดผลต่อเซลล์ปกติน้อยที่สุด การเลือกเซลล์เพื่อทำลายส่วนที่เป็นเนื้องอกสมอง (glioma) ในเนื้อเยื่อปกตินั้น จะยากกว่าการรักษามะเร็งในอวัยวะอื่น เนื่องจากมะเร็งสมอง (malignant gliomas) มีการกระจายแทรกตัวอยู่ในเนื้อเยื่อปกติ ทำให้มีความซับซ้อนทางพยาธิวิทยา และการแทรกซ้อนของเซลล์เนื้อเยื่อ ซึ่งโดยหลักการ เทคนิค NCT เป็นวิธีการทางรังสีรักษาที่สามารถทำได้ โดยการกำหนดเป้าของปริมาณรังสีลงไปยังเซลล์มะเร็ง โดยไม่เกิดผลต่อเซลล์ปกติที่อยู่ข้างเคียง

แกโดลิเนียม-157 เป็นไอโซโทปที่สามารถใช้สำหรับการรักษาด้วยเทคนิค NCT ได้เช่นกัน เนื่องจาก

1. มีครอสเซคชันในการจับนิวตรอนสูงถึง 254,000 บาร์น (barns)
2. มีการใช้สารประกอบแกโดลิเนียม เช่น Gd-DTPA (gadopentetate dimeglumine Magnevist?) เพื่อเพิ่มความเปรียบต่าง (contrast) ในการถ่ายภาพด้วยเทคนิค magnetic resonance imaging (MRI) สำหรับการถ่ายภาพเนื้องอกในสมองอยู่แล้ว
3. มีรังสีแกมมาและอิเล็กตรอนจากปฏิกิริยา internal conversion และ Auger electrons จากการจับนิวตรอน ¹⁵⁷Gd (n,g)¹⁵⁸Gd

(¹⁵⁷Gd + nth (0.025eV)  [¹⁵⁸Gd]   Gd + g + 7.94 MeV)

การศึกษาแกโดลิเนียมในเซลล์และในสัตว์ อาจทำได้โดยการเปรียบเทียบกับสารประกอบโบรอนที่มีการศึกษามามากแล้ว ทั้งในการสังเคราะห์และการประเมินจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง แม้ว่าการศึกษาการทำงานของแกโดลิเนียมสามารถใช้ข้อมูลจาก Magnevist? ซึ่งเป็นสารเพิ่มความเปรียบต่างในการถ่ายภาพด้วย MRI แต่การศึกษาประสิทธิภาพของแกโดลิเนียมในการรักษาด้วยเทคนิคการจับนิวตรอน (NCT) หรือการทดลองในสัตว์ทดลองยังมีน้อยมาก ปัจจุบันจึงยังไม่มีการใช้แกโดลิเนียมในการรักษาด้วยเทคนิคการจับนิวตรอนในทางคลินิก

ต้นกำเนิดนิวตรอน

เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ (Nuclear reactors)

ต้นกำเนิดนิวตรอนสำหรับงาน NCT ปัจจุบันมีข้อจำกัดที่ยังคงต้องใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ ซึ่งผลิตนิวตรอน โดยแบ่งตามพลังงานได้เป็น เทอร์มัลนิวตรอน (thermal neutron : En <0.5 eV) อิพิเทอร์มัลนิวตรอน (epithermal neutron : 0.5 eV <En <10 keV) และนิวตรอนเร็ว (fast neutron : En >10 keV) ซึ่งนิวตรอนพลังงานต่ำ หรือเทอร์มัลนิวตรอนเป็นกลุ่มที่มีความสำคัญสำหรับงาน BNCT เนื่องจากเป็นนิวตรอนที่ทำให้เกิดปฏิกิริยาโบรอนจับนิวตรอน ^10B(n,a)⁷Li แต่เนื่องจากเทอร์มัลนิวตรอนมีระยะในการเคลื่อนที่จำกัด จึงมีการใช้อิพิเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานสูงกว่า และทำให้ลดพลังงานลงเป็นเทอร์มัลนิวตรอนเมื่อเคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อ ซึ่งสามารถนำไปใช้ในงานรักษาทางคลินิก

เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์หลายแห่งมีลำนิวตรอนที่มีคุณภาพสูง และมีการพัฒนาเพื่อใช้งานด้านคลินิก ได้แก่

1. เครื่องปฏิกรณ์วิจัยมหาวิทยาลัยเกียวโต (Kyoto University Research Reactor, KURR) เมือง Kumatori ประเทศญี่ปุ่น
2. เครื่องปฏิกรณ์วิจัย RA-6 CNEA เมือง Bariloche ประเทศอาร์เจนตินา เครื่องปฏิกรณ์ฟลักซ์สูง (High Flux Reactor, HFR) เมือง Petten ประเทศเนเธอร์แลนด์ และเครื่องปฏิกรณ์วิจัย MIT (Massachusetts Institute of Technology Research Reactor, MITR)
3. เครื่องปฏิกรณ์วิจัย FiR1 แบบ Triga Mk II ที่ศูนย์วิจัย VTT Technical Research Centre เมือง Espoo ประเทศฟินแลนด์

ปัจจุบัน อุปกรณ์สำหรับฉายรังสีนิวตรอนที่เครื่องปฏิกรณ์ MITR ใช้ลำอิพิเทอร์มัลนิวตรอนสำหรับงาน NCT ซึ่งสามารถฉายรังสีได้สำเร็จภายในเวลา 10 – 15 นาที ซึ่งทำให้สัดส่วนของการได้รับรังสีที่เนื้องอกต่อเนื้อเยื่อปกติมีค่าสูงสุดใกล้เคียงกับค่าทางทฤษฎี แต่ในปัจจุบันนี้ เครื่องปฏิกรณ์ HFR, MITR และ BMRR ก็ยังไม่มีการนำไปใช้ศึกษาในทางคลินิก ส่วนเครื่องปฏิกรณ์วิจัย FiR1 แบบ Triga Mk II ของประเทศฟินแลนด์ ได้มีการใช้งาน BNCT ในการรักษาผู้ป่วยมาตั้งแต่ปี 1999 แต่ได้หยุดการใช้งานลงเมื่อปี 2012 เนื่องจากบริษัทที่ดำเนินงานด้าน BNCT ประสบภาวะล้มละลาย โดยไม่มีผู้ดำเนินงานรายใหม่ นอกจากนั้น VTT Technical Research Centre of Finland มีแผนจะปิดการเดินเครื่องปฏิกรณ์ FiR1 ในปี 2015

ประเทศจีนได้ออกแบบและก่อสร้างเครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์แบบกำลังต่ำขนาดเล็กไว้ในโรงพยาบาล โดยได้มีการประเมินประสิทธิภาพการใช้งานมาเป็นเวลาหลายปี แต่ยังมีความไม่แน่นอนว่าจะสามารถจะสามารถใช้งาน BNCT ทางคลินิกได้เมื่อใด

เครื่องเร่งอนุภาคสามารถใช้ในการผลิตอิพิเทอร์มัลนิวตรอนได้ ซึ่งมีหลายประเทศที่มีพัฒนาต้นกำเนิดนิวตรอนจากเครื่องเร่งอนุภาค (accelerator-based neutron sources, ABNS) ซึ่งเครื่องเร่งอนุภาคที่โดดเด่นแบบหนึ่ง ใช้ปฏิกิริยานิวเคลียร์จากการยิงลิเทียม-7 (⁷Li) ด้วยโปรตอนพลังงานสูง โดยเครื่องเร่งอนุภาคที่ใช้กับงาน BNCT ใช้แผ่นลิเทียมหนาเป็นเป้า ซึ่งมีการใช้งานที่มหาวิทยาลัยเบอร์มิงแฮม สหราชอาณาจักร มาตั้งแต่ก่อนทศวรรษ 1990 โดยใช้เครื่องเร่งอนุภาคกระแสสูง Dynamitron ที่ผลิตโดย Radiation Dynamics

เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการพัฒนาต้นแบบเครื่องเร่งอนุภาคที่เป็นต้นกำเนิดนิวตรอนแบบไซโคลตรอน (cyclotron-based neutron source, C-BENS) โดยมีการติดตั้งที่ KURRI และพร้อมใช้งานทางคลินิกในปี 2013 เครื่องที่ 2 สร้างโดย Mitsubishi Heavy Industries สำหรับใช้ที่ Tsukuba University ประเทศญี่ปุ่น ซึ่งพร้อมใช้งานทางคลินิกในปี 2013 เช่นกัน เครื่องที่ 3 สร้างโดย Hitachi สำหรับใช้ที่โตเกียว และเครื่องที่ 4 กำลังก่อสร้างโดย Mitsubishi Heavy Industries Mechatoronic Systems/Sumitomo Corporation เครื่องนี้ใช้เป้าลิเทียม-7 แบบของเหลว ออกแบบโดย Osaka University และมีการประเมินจากหลายสถาบันร่วมกัน รวมทั้ง Osaka University

การเริ่มทดลองในทางคลินิกของการใช้เครื่องเร่งอนุภาค จะเป็นตัวแปรสำคัญที่แสดงให้เห็นว่า ABNS ต่างจาก BNCT ที่ใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์เป็นต้นกำเนิดนิวตรอนอย่างไร

การศึกษาในสหรัฐอเมริกาและญี่ปุ่น

ระยะแรก การทดลองทางคลินิกริเริ่มขึ้นในทศวรรษ 1950 โดย Farr ที่ Brookhaven National Laboratory (BNL) รัฐนิวยอร์ก และ Sweet กับ Brownell ที่ Massachusetts General Hospital (MGH) โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ Massachusetts Institute of Technology (MIT) nuclear reactor (MITR) ทำการทดลองโดยใช้สารประกอบโบรอนโมเลกุลขนาดเล็กหลายชนิดเป็นยาประกอบโบรอน แต่การทดลองไม่ประสบความสำเร็จ จึงไม่มีการทดลองในทางคลินิกในสหรัฐอเมริกาอีก จนกระทั่งทศวรรษ 1990

ประเทศญี่ปุ่น ในปี 1967 Hiroshi Hatanaka ซึ่งได้รับทุน 2 ปี จากห้องปฏิบัติการของ Sweet ได้ใช้ลำเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานต่ำ ที่เคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อเข้าไปได้ต่ำด้วย และใช้สารนำส่งโบรอนเป็น sodium borocaptate (BSH) ซึ่งพัฒนาโดย Albert Soloway ที่ห้องปฏิบัติการ MGH ในการทดลองของ Hatanaka มีการผ่าตัดเปิดส่วนของเนื้องอกออกมา (“debulking”) แล้วฉีดสารนำส่ง sodium borocaptate (BSH) ให้ซึมผ่านเข้าไปอย่างช้าๆ (slow infusion) ทางหลอดเลือดแดง (intra-arterially) และต่อมาได้เปลี่ยนไปใช้หลอดเลือดดำ (intravenously) หลังจากนั้น 12 – 14 ชั่วโมง จึงนำไปฉายรังสีด้วยลำเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานต่ำ โดยทำการทดลองกับเครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์หลายแห่ง เทคนิคนี้มีการใช้ครั้งแรกโดย Sweet และคณะ ซึ่งลำนิวตรอนพลังงานต่ำจะเคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อได้ต่ำ ทำให้สะท้อนกลับที่ผิวหนัง แต่จะทะลุผ่านส่วนที่เป็นกระดูกได้ง่าย

ผู้ป่วยมากกว่า 200 ราย ได้รับการรักษาโดย Hatanaka รวมทั้งโดย Nakagawa ในเวลาต่อมา โดยผู้ป่วยที่มีความหลากหลาย ทั้งในแง่ของลักษณะเซลล์เนื้องอก (“grade”) ขนาดของเนื้องอก อายุ และอาชีพ มีการเก็บข้อมูลเพื่อหากิจกรรมของแต่ละราย ซึ่งยังไม่สามารถหาข้อสรุปของประสิทธิภาพในการรักษา ซึ่งวัดจากระยะเวลาการรอดชีวิตเฉลี่ย (mean survival time, MST) แต่ข้อมูลอัตราการรอดชีวิตนี้ก็ไม่ได้ต่ำกว่าวิธีการรักษามาตรฐานที่ใช้อยู่ในเวลานั้น และมีผู้ป่วยหลายรายที่มีชีวิตอยู่ได้ยาวนานจนถือว่าหายจากมะเร็งสมองแล้ว

การศึกษาทางคลินิกในสหรัฐอเมริกาและญี่ปุ่นในระยะหลัง

สหรัฐอเมริกากลับมารักษาผู้ป่วยมะเร็งสมอง BNCT อีกครั้ง รวมทั้งใช้ในการรักษามะเร็งผิวหนังด้วย ในตอนกลางทศวรรษ 1990 โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์วิจัย Medical Research Reactor (BMRR) ที่ ห้องปฏิบัติการ Brookhaven National Laboratory และที่ Harvard/Massachusetts Institute of Technology (MIT) โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ MIT Research Reactor (MITR) ตอนแรกใช้สารนำส่งโบรอนเป็น BPA และฉายรังสีให้ผู้ป่วยด้วยอิพิเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานสูงขึ้น ซึ่งสามารถเคลื่อนที่ผ่านเข้าไปในเนื้อเยื่อได้มากกว่าเทอร์มัลนิวตรอน การทดลองได้ผลดี แต่เวลาเฉลี่ยของการรอดชีวิต (MST) ไม่แตกต่างจากผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยวิธีปกติ

ในประเทศญี่ปุ่น Miyatake และ Kawabata ได้ริเริ่มในการใช้ BPA (500 mg/kg) ร่วมกับ BSH (100 mg/kg) ฉีดให้แก่ผู้ป่วยเป็นเวลากว่า 2 ชั่วโมง ก่อนจะฉายรังสีนิวตรอนที่เครื่องปฏิกรณ์วิจัย Kyoto University Research Reactor Institute(KURRI) ช่วงเวลาเฉลี่ยในการรักษาชีวิตผู้ป่วย 10 ราย อยู่ที่ 15.6 เดือน โดยมี 1 รายที่มีชีวิตอยู่ได้ยาวนานเกิน 5 ปี ส่วนการศึกษาในสัตว์ทดลอง แสดงให้เห็นว่าการใช้ BNCT ร่วมกับการฉายรังสีเอกซ์ สามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้เมื่อเทียบกับการใช้ BNCT อย่างเดียว Miyatake และ Kawabata ได้ประสานวิธีการรักษาด้วย BNCT ร่วมกับการใช้ X-ray ให้ผู้ป่วยได้รับรังสีทั้งหมด 20 – 30 เกรย์ (Gy) โดยแบ่งเป็นวันละ 2 เกรย์ ผู้ป่วยกลุ่มนี้มีระยะเวลารอดชีวิตเฉลี่ย 23.5 เดือน ไม่พบความเป็นพิษนอกจากมีอาการผมร่วง (alopecia) ผลการรักษาแสดงให้เห็นว่าการใช้ BNCT ร่วมกับการฉายรังสีเอกซ์ให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่า การศึกษาในญี่ปุ่น ยังมีการทำโดย Yamamoto และคณะ โดยการฉีด BPA กับ BSH ให้แก่ผู้ป่วยเป็นเวลา 1 ชั่วโมง และตามด้วยการใช้ BNCT โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์ Japan Research Reactor (JRR)-4 หลังจากนั้นผู้ป่วยจะได้รับ X-ray โดยมีมัธยฐานการรอดชีวิต (median survival time, MeST) ทั้งหมด 27.1 เดือน ซึ่งมีการรอดชีวิต 1 ปี 87.5% และ 2 ปี 62.5% จากรายงานของ Miyatake, Kawabata และ Yamamoto แสดงให้เห็นว่า การใช้ BNCT เสริมด้วยการฉาย X-ray ให้ผลการรักษาที่ดีขึ้น แต่ยังคงต้องการมีศึกษาเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการใช้วิธีการรักษาร่วมกันนี้ รวมทั้งการประเมินผลการรักษาในผู้ป่วยที่กลุ่มใหญ่มากขึ้น

การศึกษาทางคลินิกในฟินแลนด์ (Clinical studies in Finland)

ทีมด้านคลินิกและด้านฟิสิกส์ของ Helsinki University Central Hospital และ VTT Technical Research Center ของฟินแลนด์ ได้รักษาผู้ป่วยมะเร็งสมอง malignant gliomas (glioblastomas) เป็นจำนวนมาก รวมทั้งผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและลำคอที่ผ่านการรักษาด้วยวิธีมาตรฐานแล้ว ทำการรักษาเพิ่มเติมด้วย BNCT โดยใช้สารนำส่งโบรอนเป็น BPA มัธยฐานในการรอดชีวิตผู้ป่วยอยู่ที่ 7 เดือน ซึ่งเป็นการยากที่จะเปรียบเทียบกับผู้ป่วย malignant gliomas ในรายงานฉบับอื่นๆ แต่ก็เป็นการเริ่มต้นในการศึกษาเพื่อใช้ BNCT ในอนาคต สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำลาย ในฟินแลนด์ มีผู้ป่วยมากกว่า 100 รายที่ทำการรักษาซ้ำด้วย BNCT ทั้งผู้ป่วยมะเร็งศีรษะ ลำคอ และสมอง โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์ Otaniemi nuclear reactor ซึ่งได้ปิดตัวลงไปแล้ว

ประเทศสวีเดน ได้ทำการศึกษาการใช้ BNCT ในทางคลินิก โดยใช้สารนำส่งโบรอนเป็น BPA และใช้ลำอิพิเทอร์มัลนิวตรอนที่มีพลังงานสูงกว่าและเคลื่อนที่ผ่านเนื้อเยื่อได้มากว่าเทอร์มัลนิวตรอน เช่นเดียวกับที่เริ่มทดลองในญี่ปุ่น การศึกษานี้ต่างจากที่อื่นตรงที่เพิ่มปริมาณ BPA เป็น 900 mg/kg ฉีดให้ผู้ป่วย 30 ราย นานกว่า 6 ชั่วโมง โดยผู้ป่วยจะได้รับรังสีเฉลี่ยที่สมอง 3.2 -6.1 เกรย์ ส่วนที่เป็นเนื้องอกได้รับรังสีต่ำสุดในช่วง 15.4 – 54.3 เกรย์ ซึ่งผู้ประเมินของสวีเดนยังไม่เห็นพ้องในข้อสรุปผลของรายงาน เนื่องจากข้อมูลการรอดชีวิตยังไม่สมบูรณ์ โดยมีค่ามัธยฐานการรอดชีวิต (MeST) 14.2 เดือน ระยะเวลาการเจริญของเนื้องอก 5.8 เดือน ส่วนอีกกลุ่มที่มีข้อมูลการรอดชีวิตที่สมบูรณ์แล้ว โดยสรุปว่ามี MeST 17.7 เดือน เปรียบเทียบกับรายงานการรักษามะเร็งสมองด้วยวิธีปกติ 15.5 เดือน ที่รักษาโดยการผ่าตัดแล้วตามด้วยการฉายรังสีและการให้ยา temozolomide (TMZ) นอกจากนั้นการรักษาด้วย BNCT มีผลข้างเคียงน้อยกว่า (14%) การฉายรังสี (RT) อย่างเดียว (21%) และน้อยกว่าการฉายรังสีร่วมกับการใช้ยา TMZ ถ้าอัตราการรอดชีวิตจากการรักษาด้วย BNCT โดยใช้ BPA ร่วมกับการฉีดสารนำส่งโบรอน 6 ชั่วโมง ได้รับการยืนยัน จะเป็นการก้าวไปอีกขั้นของการใช้ BNCT ในการรักามะเร็งสมอง โดยเฉพาะร่วมกับการฉายรังสีเอกซ์

การศึกษาทางคลินิกของการใช้ BNCT รักษามะเร็งภายนอกกะโหลกศรีษะ Clinical Studies of BNCT for extracranial tumors

พัฒนาการทางคลินิกที่สำคัญในรอบ 8 ปี ที่ผ่านมาของการรักษาด้วย BNCT คือการรักษาผู้ป่วยมะเร็งบริเวณศีรษะและลำคอ ซึ่งไม่สามารถรักษาได้ด้วยวิธีอื่น การศึกษานี้ริเริ่มโดย Kato และคณะ จากนั้นมีการศึกษาอีกหลายกลุ่มในญี่ปุ่น และโดย Kankaanranta กับคณะในฟินแลนด์ การศึกษาทั้งหมด ใช้สารนำส่งโบรอนเป็น BPA อย่างเดียวหรือใช้ร่วมกับ BSH กลุ่มผู้ป่วยที่หลากหลาย ทำให้มีพยาธิสภาพของเนื้อเยื่อที่หลากหลาย โดยส่วนใหญ่เป็นมะเร็งผิวหนัง (squamous cell carcinomas) Kato และคณะได้รายงานว่า ผู้ป่วยมะเร็ง 26 ราย มีอาการมากเกินกว่าจะทำการรักษาด้วยวิธีปกติ ได้รับการฉีดด้วยสารนำส่งโบรอน BPA กับ BSH หรือ BPA อย่างเดียวเป็นเวลา 1-2 ชั่วโมง ทางหลอดเลือดดำ แล้วรักษาด้วยเทคนิค BNCT โดยใช้ลำอิพิเทอร์มัลนิวตรอน ผลการรักษาผู้ป่วย 12 ราย มีอาการดีขึ้นจนหาย 10 รายมีการดีขึ้นบางส่วน และอีก 3 ราย ไม่ดีขึ้น ค่าเฉลี่ยของการรอดชีวิต 13.6 เดือน และสามารถรอดชีวิตเกิน 6 ปี 24% การรักษามีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการเกิดผลแทรกซ้อน รวมถึงการเกิด brain necrosis, osteomyelitis, transient mucositis, และ alopecia Kankaanranta และคณะ ได้รายงานผลการศึกษาผู้ป่วยมะเร็งผิวหนัง (squamous cell carcinomas) ที่บริเวณศีรษะและลำคอ ระยะ I/II ที่ไม่ได้รับการผ่าตัด จำนวน 30 ราย ผู้ป่วยได้รับการรักษาโดยฉีด BPA (400 mg/kg) เป็นเวลา 2 ชั่วโมง และตามด้วยการฉายรังสีนิวตรอน ในการประเมินผลผู้ป่วย 29 ราย ประสบความสำเร็จ 13 ราย ต้องฉายรังสีนิวตรอนซ้ำ 9 ราย มีผู้ป่วยที่ได้ผลการรักษารวม 76% โดยมีผลข้างเคียงได้แก่ ผิวหนังอักเสบ (mucositis) เจ็บปวดบริเวณปาก และอ่อนเพลีย จากผลทางคลินิกสรุปได้ว่า BNCT ให้ผลการรักษาในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการผ่าตัด ผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษามะเร็งที่ศีรษะและลำคอ ผลการรักษาบางส่วนหายขาด บางส่วนกลับมาเป็นอีก ซึ่งส่วนใหญ่จะเป็นที่เดิม การรักษาด้วยเทคนิค BNCT ของประเทศฟินแลนด์ได้หยุดลง เนื่องจากภาวะทางเศรษฐกิจที่เกิดขึ้นกับ 2 บริษัทที่ดำเนินการเรื่องนี้ ได้แก่ VTT และ Boneca

ไต้หวันได้เริ่มรักษามะเร็งที่ศีรษะและลำคอให้แก่ผู้ป่วย โดยใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์วิจัย Tsing Hua Open-pool Reactor (THOR) ที่มหาวิทยาลัย National Tsing Hua University เมื่อเดือนสิงหาคม 2010

การรักษามะเร็งชนิดอื่น

มะเร็งผิวหนัง (Melanoma)

Yutaka Mishima และทีมงานญี่ปุ่น ได้ใช้ BPA และลำเทอร์มัลนิวตรอนรักษามะเร็งผิวหนัง (malignant melanomas) ซึ่งได้ผลดีในผู้ป่วยทุกราย แต่ไม่สามารถทำให้หายได้ เมื่อไม่นานมานี้ ประเทศอาร์เจนตินา ได้ทำการทดลองทางคลินิกเป็นครั้งแรก โดยใช้ BNCT รักษามะเร็งผิวหนังชนิด cutaneous melanomas เมื่อวันที่ 9 ตุลาคม 2003

มะเร็งลำไส้ (Colon cancer)

Zonta และคณะ ที่ประเทศอิตาลี ได้รักษาผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ที่มีการลุกลามไปยังตับ โดยทำการรักษาครั้งแรกในปี 2001 ครั้งที่ 2 เมื่อกลางปี 2003 ผู้ป่วยได้รับการฉีด BPA แล้วนำตับออกมา (hepatectomy) โดยทำการฉายรังสีภายนอกร่างกาย (extracorporeal) ด้วยเทคนิค BNCT ก่อนจะนำกลับคืน ผู้ป่วยรายแรกได้ผลดี สามารถมีชีวิตอีกกว่า 4 ปี ภายหลังการรักษา ส่วนรายที่ 2 เสียชีวิตภายในเวลาไม่ถึงเดือนเนื่องจากโรคหัวใจ จึงเห็นได้ว่า การรักษามะเร็งตับ (hepatic metastases) ไม่เหมือนกับวิธีที่ใช้กันทั่วไป แต่ก็ได้ผลดีดังเช่นในผู้ป่วยรายแรก

กรณีอื่นๆ

มีรายงานถึงความเป็นไปได้การใช้เทคนิค BNCT ในการรักษามะเร็งที่เป็นก้อนเนื้อ (solid tumors) มะเร็งที่เป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (sarcomas) มะเร็งปอดระยะต้น มะเร็งเยื่อหุ้มปอด (mesothelioma) มะเร็งไขสันหลัง และมะเร็งผิวหนัง (melanoma) แต่อนาคตของการศึกษาเรื่องเหล่านี้ขึ้นกับการศึกษาเพิ่มเติมทางคลินิก เพื่อยืนยันและพัฒนาเทคนิคของการรักษามะเร็งที่ศีรษะและลำคอด้วย BNCT

BNCT เทคนิคร่วมกันของนิวเคลียร์เทคโนโลยี เคมี ชีววิทยา และการแพทย์ สำหรับใช้ในการรักษาโรคมะเร็งสมอง ผิวหนัง ศีรษะและลำคอ แต่ยังไม่มีก้าวหน้าของการวิจัยในด้านนี้ ทำให้ยังไม่มีการพัฒนาประสิทธิภาพในการรักษาเท่าที่ควร BNCT อาจจะเป็นวิธีการรักษาโรคมะเร็งที่เหมาะสำหรับการใช้ร่วมกับเทคนิคอื่น เช่น การผ่าตัด การใช้เคมีบำบัด รวมทั้งการใช้รังสีรักษา เมื่อเทคนิคอื่นใช้รักษาไม่ได้ผล การศึกษาในทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า BNCT มีความปลอดภัย แต่อุปสรรคสำคัญคือจะก้าวต่อไปอย่างไร รวมทั้งการพัฒนาประสิทธิภาพในการทำให้ปริมาณรังสีถูกส่งไปที่ก้อนเนื้องอกโดยที่เนื้อเยื่อปกติรอบๆ ได้รับปริมาณรังสีต่ำที่สุด ซึ่งจะมีส่วนสำคัญที่จะทำให้ BNCT ได้ช่วยเหลือในการรักษาโรคมะเร็งให้ผู้ป่วยที่ได้รับรังสีปริมาณสูงอยู่แล้ว นอกจากนั้น BNCT ยังมีส่วนช่วยในการเพิ่มผลการรักษา อย่างเช่น กรณีที่มีผู้ป่วยมะเร็งศีรษะและลำคอหลายกลุ่มที่กลับมาเป็นซ้ำ

1. การพัฒนาสารนำส่งโบรอนสำหรับงาน BNCT ไปยังตำแหน่งเนื้องอกที่มีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับเทคนิค Gd-NCT และเทคนิค NCT อื่น ที่ต้องการสารนำส่งนิวไคลด์ที่ดูดกลืนนิวตรอนได้สูงไปยังตำแหน่งเนื้องอก โดยไม่ไปยังเนื้อเยื่อปกติรอบๆ
2. การประเมินปริมาณรังสีที่เนื้องอกและเนื้อเยื่อปกติของผู้ป่วยได้รับได้อย่างรวดเร็วและถูกต้องมากขึ้น
3. การพัฒนาเครื่องเร่งอนุภาคสำหรับใช้เป็นต้นกำเนิดนิวตรอน เพื่อเป็นทางเลือกนอกจากการใช้เครื่องปฏิกรณ์นิวเคลียร์